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肠癌化疗
肠癌化疗经过近一个世纪的发展, 围绕着“如何提高治疗效果”, 即“延长患者生存期、提高患者生活质量”的目标, 无论是化疗药物、化疗方案还是化疗方式均取得进展, 成为肠癌治疗策略中一个重要环节。本文就近年来应用较多的化疗药物和化疗方式做以综述。
1、肠癌化疗药物
1.1 5- 氟尿嘧啶( 5- fluorouracil, 5- Fu)5- Fu 属于抗代谢药, 能模拟正常代谢物质, 与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。85 年以前, 5- Fu 是唯一可用于肠癌化疗的药物, 单一用药有效率平均在15%左右, 总生存率中位值为9~11 个月。其用药途径有口服给药、单次静脉推注、持续灌注化疗等。注射给药较口服给药临床缓解率提高到30% , 总生存率中位值提高到14 个月。在FOLPRECHT等的一项应用包含5- Fu 的肠癌化疗回顾项研究中, 他们发现老年患者和年轻患者( 共3 825 例) 有相同的中位生存期( 10.8 月和11.3 月, P =0.31) , 对肠癌化疗药的反应率在20% 以上, 而静滴肠癌化疗比口服肠癌化疗具有更高的反应率、更长的生存期。
1.2 甲酰四氢叶酸( folinic acid/leucovorin, LV)
LV 是核酸合成的重要辅酶, 是5- Fu 的生化调节剂, 本身对肿瘤没有作用, 与5- Fu 合用时, 可以促使5- Fu 的活性代谢产物5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸( 5- F- dUMP) 与胸苷酸合成酶( TS) 稳定结合,从而提高5- Fu 的疗效, 使5- Fu 的疗效增加1 倍。目前应用较多的是甲酰四氢叶酸钙(Calcium Folinate, CF), 而有关5- Fu/CF 方案优于5- Fu 单药的文献报道也很多, 两者联合用药也是肠癌化疗的基础用药。
1.3 羟基喜树碱( Hydroxycamptothecin, HCPT, 羟基喜树碱为细胞周期特异性药物, 作用于细胞周期的S 期, 可选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ( topoismerase-Ⅰ) , 干扰DNA 的复制, 导致肿瘤细胞坏死, 与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性。研究报道喜树碱类药物对肠癌的疗效与5- Fu 相似, 且无交叉耐药性, 部分对5- Fu 已产生耐药的患者, 经喜树碱类药物治疗仍有满意疗效。目前临床上应用较多的是依立替康(Irinotecan) , 与5- Fu 连用, 文献报道有效率、肿瘤进展时间、总生存率明显高于无Irinotecan 同药肠癌化疗组。
1.4 铂类抗肿瘤肠癌化疗药
目前临床应用较多的是第三代铂类抗肿瘤药-草酸铂( Oxaliplatin.L- OHP) , 与其他铂类衍生物一样, 亦以DNA 为作用靶点, 通过产生烷化结合物而作用于DNA, 形成链内和链间交联, 阻断其复制与转录。在体外及活休内的临床前研究表明, 草酸铂对肠癌细胞株及顺铂耐药的细胞株等多种肿瘤有显著的抑制作用, 与5- Fu 有明显的协同作用。
1.5 分子靶向肠癌化疗药物
分子靶向治疗具有较好的分子选择性, 能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞, 减少对正常组织的损伤,实现了传统肠癌化疗药物治疗难以实现的临床目标。Cetuximab 是抗EGFR 人/ 鼠嵌合IgG(1)单克隆抗体, 和EGFR 的细胞外配体直接结合, 抑制肿廇的生长, 并与肠癌化疗、放疗有协同作用。单独或与依立替康联用均对依立替康治疗无效的转移性结直肠癌有效近年来, 抗血管治疗成为新的抗肿瘤疗法的焦点。而实验证明多数实体肿瘤内有VEGF 的异常高表达, 是作用最强, 特异性最高的促血管生长因子之一。VEGF 的过表达的肠癌患者预后较差。Bevacizumab(Avastin) 是第一个被美国FDA 批准的血管生成抑制剂, 用于一线治疗晚期结直肠癌。Avastin是一种新型的抗血管内皮生长因子的人源化基因工程单克隆抗体, 主要通过中和血管内皮生长因子, 阻断它和内皮细胞上的受体结合。无论是单独或与其他肠癌化疗药物结合Avastin 可减少肿瘤血管生成。
2、肠癌化疗方式
2.1 术前肠癌化疗
术前全身肠癌化疗多采用经周围静脉持续静脉滴注或口服给药。5- Fu+CF 是结直肠癌标准肠癌化疗方案。在此基础上, 2000 年3 月美国食品与药品监督管理局(FDA)把5- Fu+LV+CPT- 11 定为进展期肠癌的第一线肠癌化疗方案。另外也可在5- Fu+CF 的基础上分别加用CPT- 11、铂类抗肿瘤药、血管内皮细胞生长因子单抗、表皮生长因子受体单抗等。Capecitabine (Xeloda, 卡培他滨) 是一种口服氟尿嘧啶类药物。Xeloda 在结直肠癌组织中浓度为周围正常组织的6倍, 于肿瘤部位转化为5’- DFUR 并转为具细胞毒性的Fu, 从而选择性杀伤肿瘤细胞。对5- Fu 耐药者Xeloda 仍可能有效。2001 年, FDA 批准用于晚期结直肠癌的一线治疗。临床使用方法为2 510 mg/d 连续用两周停1 周, 3 周1 疗程。口服卡培他滨较静脉推注5- Fu+LV 方案高效安全, 方便低毒, 它取代5－Fu+LV 与其他新药联合应用是近年的研究热点之一。
新辅助肠癌化疗是近年倍受关注的预防术后肝转移方法之一。针对实体恶性肿瘤的区域动脉灌注化疗是新辅助肠癌化疗方法之一。化疗药物对于肿瘤细胞的杀灭作用依赖于其在肿瘤局部的浓度, 药物浓度每增加1 倍则其对肿瘤细胞的杀伤作用增加10 倍, 而区域动脉灌注肠癌化疗则正是为提高肿瘤局部药物浓度而设计的治疗方案。许剑民、钟芸诗等研究报道了术前肝动脉联合区域动脉灌注肠癌化疗安全、有效, 可显著降低Ⅲ期结直肠癌术后肝转移发生率, 延长患者生存期的结论。其他研究报道术前区域动脉灌注肠癌化疗( PRAC) 还可能通过抑制肿瘤血管生成或调节直肠癌细胞调亡而具有抗肿瘤作用。
肠癌远处转移的患者只有得到根治性切除,才能达到长期的生存率, 而接受了系统术前肠癌化疗的患者往往具有很高的切除率。然而术前肠癌化疗的不足是肿瘤对传统肠癌化疗药物和化疗途径的低反应性。在S GIACCHETTI 和M ITZHAKI 等的研究中, 对原有无法切除的肝脏转移患者( 肿瘤直径大于5 cm、多于4 个以上的结节或者位置不良肿块) 实施三药联合肠癌化疗( FOLFOX4 方案: 奥沙利铂+ 5- Fu+ 甲酰四氢叶酸) , 然后评估患者病情, 对有切除机会的患者, 均行转移灶切除术。结果显示: 151 名患者中, 肿瘤转移灶的大小减少大于50%的有89 名( 中位生存期为24 个月) , 5 年生存率为28%。77 名患者(51%) 实施了以根治性切除为目的的手术, 58 名患者(38%)肝脏转移灶得到根治性切除, 77 名手术患者的中位生存期为48 个月, 而5 年生存率为50%。提示有效的肠癌化疗联合外科手术对于以前无法切除的
另外, 对部分局部进展期的低位直肠癌, 因肿瘤位置偏低和侵犯范围偏大而暂时不能够作保肛手术的患者, 需要寻求新的术前治疗方法。适当剂量的术前联合放肠癌化疗, 可以使肿瘤的分期下降, 切除率得到提高, 获得更多的保肛的机会, 毒性反应较轻。对于仍期低位直肠癌患者, 经过手术前的放肠癌化疗, 多数患者可保存肛门括约肌, 而且括约肌的功能良好, 提高了患者的生活质量。
2.2 根治术后辅助肠癌化疗
术后辅助肠癌化疗的意义早已明确, 肠癌化疗的基础用药仍是5- Fu+ CF, 其他一些文献报道的有Mayo 方案: CF 20 mg/( m2·d) , 5- Fu 425 mg/( m2·d) , 静脉滴注d 1~5, 每4、5 周1 疗程。de Gramont 方案: CF200 mg/( m2·d) , 静脉滴注2 h, d1、2; 5- Fu 400 mg/ ( m2·d) , 先推注, 接着5- Fu 600 mg/( m2·d) , 持续静脉滴注24 h, d1、2, 每2 周1 次。AIO 方案: LV500 mg/m2 静脉滴注2 h, 5- Fu 600 mg/m2 静脉持续滴注24 h, 每周用1 次, 连用6 周, 休息2 周等。FOLFOX4: 即de Gramont 方案基础上加上I L- OHP85 mg/m2 静脉滴注2 h, 目前, F0LFOX4 为进展期结直肠癌的一线方案。FOLFOX6: 即LOHP 100 mg/m2,2 h, d1, 联合CF 400 mg/m2, 持续静脉滴注2 h, d1,5- Fu 400 mg/m2, 静脉滴注, 接着5- Fu 2.4～3.0 g/m246 h 持续静脉滴注, 每2 周1 次, 可作为二线方案治疗。
2.3 腹腔肠癌化疗
腹腔种植转移是肠癌转移中比较常见的一种方式。肠癌术后复发常见于腹腔, 原因是癌细胞在腹膜内的有效种植率要比在血管或淋巴管内高。腹腔给药可以用来预防和治疗肠癌区域淋巴结、肝脏及腹膜复发。实验研究发现, 术后早期腹腔肠癌化疗不仅能明显抑制大鼠腹膜种植瘤形成, 而且还能降低肝转移的发生率。SCHEITHAUER 等对121例结直肠癌患者进行术后早期联合腹腔5- Fu 和静脉四氢叶酸肠癌化疗, 结果发现。治疗组局部复发率和肝转移率明显低于对照组。腹腔化疗的给药途径主要有3 种: Tenckhhoff 导管系统; 永久性皮下埋泵的置管方式; 腹腔内一次性穿刺置管方式: 采用静脉穿刺导管行腹腔穿刺, 后置入硅胶管, 行腹腔肠癌化疗, 疗程结束后拔管。其操作简单安全, 无需长期带管, 且价格低廉, 国内多采用此法。
2.4 姑息肠癌化疗
提高肠癌病人的生存率是目前医务工作者研究的热点。姑息化疗有利于提高了带瘤生存率。可采用区域灌注肠癌化疗, 以减缓转移肿瘤的生长, 减少并发症; 也可以将化疗药物从肛门或乙状结肠双腔造瘘口远端给以腔内滴注, 使肿瘤直接浸泡在肠癌化疗药物中, 增强了杀伤作用, 可使肿瘤组织坏死, 腔内脱落, 对防止梗阻有明显效果, 直肠腔内滴注还可有效防治直肠腔内种植转移, 阻止病情进一步发展。目前, 肿瘤病人外科治疗的新理念正在逐步形成, 不再追求片面的手术切除率, 而是针对如何延长病人的生存期、减少肿瘤相关症状, 提高病人的生存质量。在这方面中药表现出比西医优越，各种辨证论治的中药正在越来越多的应用于临床，为肠癌中医药治疗提供了发展契机
3、肠癌化疗注意事项
肠癌化疗常用药物有草酸铂、5-Fu、伊力替康，除了常见的化疗副反应外（如恶心、呕吐、血细胞下降等），这些药还有一些特别的反应，所以肠癌化疗期间需特别注意。
1. 草酸铂主要副作用是剂量相关性、可逆性的外周神经毒性，主要表现为感觉迟钝或感觉异常，遇冷加重，偶见急性咽喉感觉异常，因此在用药期间应避免冷水漱口、冷水洗脸及冷食，避免接触冰冷物品。神经毒性一般在治疗休息期减轻，治疗终止数月后大部分可消失。
2. 5-Fu静脉用药注射部位可出现静脉炎，尤其持续静脉灌注更容易出现，因此建议使用外周中心静脉或深静脉导管肠癌化疗。如果出现静脉炎时，可外用喜疗妥，同时照神灯疗效更好。
3. 伊力替康用药后24小时内可能出现急性胆碱能综合征，主要表现为：腹痛、早发性腹泻、结膜炎、出汗、流泪、流涎增多、瞳孔缩小等，出现上述症状应报告医生，使用硫酸阿托品治疗。用药24小时内请勿驾车或操作机器。
4. 伊力替康用药后24小时后至下周期肠癌化疗前任何时间均有发生迟发性腹泻的危险，尤其是既往接受腹部、盆腔放疗的患者。腹泻可能危及生命，因此必须及时就诊告知医生。一旦出现第一次稀便，需开始饮用大量含电解质的饮料并马上开始抗腹泻治疗：易蒙停2mg/2小时，首剂加倍，需持续服用到最后一次稀便结束后12小时，但不得连续使用超过48小时。
5. 此类方案还多出现不同程度的口腔炎、腹泻，肠癌化疗期间应使用盐水或朵贝氏液等含漱，还可以遵医嘱使用一些黏膜保护剂。
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