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非小细胞肺癌的放射治疗及化疗的研究进展
日本的一项临床研究结果显示,对早期可手术的NSCLC,应用新的放射治疗技术——立体定向放疗和三维适形放疗,能够获得与手术治疗相似的结果。该研究结果引起临床学者广泛的兴趣和重视。
本届ASTRO会议报告了4项早期NSCLC立体定向放疗(X刀)的临床研究。美国印第安纳大学报告了70例Ⅰ期NSCLC病人的Ⅱ期临床研究结果,其中T1、T2期各35例,放疗技术采用10野非对穿、共面或非共面技术,放疗剂量在T1病变为20
Gy×3次,T2病变为22 Gy×3次,在两周内完成。初步治疗结果显示,病人1年局部控制率为97.8%,中位生存时间为32.6个月,1年生存率为81.1%,1年无病生存率为79%。13例发生3~5级毒性反应。研究者认为,病人的生存率和无病生存率令人鼓舞,但对于3~5级毒性反应,由于部分是致命性,因此在今后的研究中应予以注意。
Hoopes等报告了58例应用PET分期的Ⅰ期NSCLC立体定向放疗结果,病人3年生存率和局部控制率分别为48.9% 和74.8%;肺门/纵隔淋巴结复发率为24%,而单纯淋巴结复发率仅为10%。研究者认为,PET分期的Ⅰ期NSCLC立体定向放疗后单纯淋巴结复发较少。PET随诊显示,病灶可维持高代谢活性2年而无复发。美国斯坦福大学对32例病人进行单次剂量爬坡的研究显示,单次剂量25 Gy毒性太大。美国和日本目前正在开展早期NSCLC立体定向放疗与手术治疗的前瞻性临床研究。
RTOG研究分析局部晚期NSCLC预后因素
局部晚期NSCLC一直是放疗和综合治疗临床研究的重要内容。对一般情况好、能够耐受治疗的病人,同步放疗/化疗在美国被作为标准治疗模式。本次会议对综合治疗中影响预后的因素进行了讨论。
Longer等对RTOG 9410和RTOG 9801两项研究的资料进行了预后因素的分析。共纳入病例805例,Cox模型分析显示有3个因素与预后相关:N分期(N0,N1,N2,N3比较)、KPS
评分(90~100对70~80)及肿瘤部位(肺下叶与肺其他叶比较),P值分别为0.0002、0.0003和0.0043。 Machtay等对RTOG 研究(RTOG 9015,9106,9204,9309,9410,9801)的分析显示,局部控制率与生存率之间有显著相关性(P<0.0001)。多因素分析显示,年龄(≤70岁对>70岁)、KPS评分、组织学类型(非鳞癌优于鳞癌)和等效生物剂量(BED,BED每升高10
Gy,死亡的危险性降低18%)是预后相关因素。该结果提示,放疗的剂量-强度值得进一步研究。Movsas等的研究也得出相同的结果。
肺的放射性损伤
随着治疗强度的提高和疗效的提高,放疗对正常组织的损伤也在增加。放射性食管炎和放射性肺炎已成为临床上关注和研究的重要课题。尤其是放射性肺炎和放射性肺纤维化,对肺功能和生活质量有明显影响,如果不能及时发现和进行治疗,严重时可能会危及生命。放射性肺损伤预测是目前临床研究的热点。
RTOG 9311研究结果显示,肉眼肿瘤区(GTV)的位置和D15,D30,D45(肺的百分体积最小剂量)与≥3级放射性肺损伤的发生率有关。MD Anderson癌症中心Liao 报告的NSCLC同步放化疗的病例中,肺平均剂量(MDL)与≥3级放射性肺损伤有关。
肺的放射性损伤受多种因素影响,包括病人自身的因素(年龄、性别、肿瘤部位及肺功能状态等)、放射物理学因素和生物学因素等。同时Bezjak等提出,要考虑到合并用药的影响,如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和抗炎药物。杜克大学学者提出,采用多重累计回归树(multiple additive regression tree,MART)方法,综合计算多种因素的影响,可提高放射性肺炎的预测能力。我们的研究显示,血浆ACE水平与放射性肺炎的发生有明显的相关性,是一个值得进一步研究的指标。
对手术后放疗的评价
对术后放疗(PORT)的价值,人们一直争论不休。耶鲁大学Lally报告的结果对临床实践应具有参考价值。Lally对美国SEER数据库1998-2001年Ⅱ~Ⅲ期6953例NSCLC手术病例进行分析,其中3390例(48.8%)接受了PORT。研究者认为,PORT对生存率没有影响,放疗组疾病特异生存率(disease specific survival,DSS)降低,这可能是由于临床上放疗多应用于预后不良的病例所致。重要的是,对N2病例,术后放疗能够提高总生存率(HR=0.826; P=0.0011)和SS(HR=0.854;P=0.015),提示N2病例应该作为术后放疗指征。
基于第三代含铂方案的术后辅助化疗明显延长非小细胞肺癌患者生存
在本次会上,Rosell等报道了欧洲的诺维本辅助化疗国际试验(ANITA)结果。这个基于第三代含铂方案(长春瑞滨+顺铂)辅助化疗的临床试验共纳入840例ⅠB、Ⅱ和ⅢA期患者。研究结果与2004年报道的JBR10和GALGB9633试验相似,均显示术后辅助化疗相对于单独手术的生存优势(表1)。
近两年来报道的3个基于第三代含铂方案的随机对照临床试验与基于第二代含铂方案的IALT和ALPI研究相比,生存优势更加明显,4年或5年绝对生存受益均在10%左右甚至更高,而在IALT中则不到5%。CALGB 9633试验使用紫杉醇+卡铂方案耐受性及安全性好,无化疗相关性死亡,而ANITA有10%,IALT和JBR10有0.8%的患者死于化疗。CALGB 9633研究的患者依从性较高(达到83%)。提示第三代含铂化疗在辅助化疗中有重要意义。
然而,3项研究的结论并不完全一致。在ANITA研究中,仅Ⅱ和ⅢA期患者从长春瑞滨+顺铂辅助化疗中获益,ⅠB期患者则未受益。同样使用长春瑞滨+顺铂方案的JBR10研究也未显示IB患者获益。仅纳入ⅠB期患者的CALGB9633研究则显示紫杉醇+卡铂可使患者获益。这些结果提示我们对于不同病期的患者有必要考虑选择不同的化疗方案。
化放疗与化和(或)放疗+手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌的争议
INT0139研究(RTOG9309)继2003年报道了3年无复发生存结果后,今年报告5年随访结果。放化疗+手术组5年生存率为27.2%,放化疗组为20.3%(P=0.10)(表2)。
相对于化放疗,化放疗后手术提高了ⅢA(N2)期患者的无进展生存率(分别为22.4%和1.1%,P=0.017)和局部控制率(P=0.002),但未提高总生存率(P=0.10)。生存受益人群包括淋巴结分期下调(P<0.0001)和接受肺叶切除术者。放化疗组和化放疗后手术组的中位生存期分别为22个月和34个月,5年生存率分别为18%和63%(P=0.002)。但该治疗模式不适于全肺切除者,其中位生存期分别为29个月对19个月,5年生存率分别为24%和22%。
欧洲的EORTC08941试验纳入的是ⅢA(N2)期患者,患者入组后先接受3周期含铂(顺铂≥80mg/m2或卡铂AUC≥5)方案的化疗,评价有效者被随机分为手术组和放疗组。
结果显示,诱导化疗有效的ⅢA(N2)期患者,诱导化疗后手术与诱导化疗后放疗相比,既不能改善无进展生存率(HR=1.06,P=0.61),也不能提高总生存率。
与INT0139试验相似,EORTC08941也显示接受全肺切除术者预后很差,其中位生存期和5年生存率仅为接受肺叶切除者的一半(分别为13.4个月和25.4个月,12%和27%,P=0.009)。因此,EORTC建议对于ⅢA(N2)期患者应首选非手术治疗的联合化放疗模式。
基于以上研究证据,在本次大会上,与会者就有关手术在ⅢA(N2)期非小细胞肺癌治疗中的地位进行了诊断、治疗药物讨论。但由于以上2项试验在入组病例选择、治疗方案和结论上均有差异,北美的学者和欧洲的学者并未能就此问题完全达到一致。
专家们基本上达成以下共识:诱导治疗后肺叶切除术是安全和有效的,诱导治疗后应避免全肺切除术。另外,有专家建议,对于纵隔淋巴结最小径≥1 cm者(或肉眼N2)应进行治愈性化放疗,而微小N2(微小或显微镜下N2)者,则可在诱导治疗后手术。德国学者Eberhardt认为,目前仍应根据患者的个体情况来决定ⅢA(N2)期患者的治疗方案。
紫杉醇+卡铂(PC)
术前化疗不能令人满意
由于小样本随机对照研究报道术前化疗安全有效,在由北美6个研究协作组参加的SWOG9900试验中,研究者探讨了非小细胞肺癌患者接受术前3个周期PC方案治疗后手术能否改善生存。由于受来自术后辅助化疗研究结果的影响,目前该试验已结束入组。PC术前化疗组180例,单纯手术组174例。其中63%的T2N0、5%的T1N1、19%的T2N1和10%的T3N0。
化疗有效率为41%。手术组完全切除率为88%,PC组更高(95%),围术期死亡分别为3例和5例,两组术后并发症发生率相似。
目前中位随访期为31个月,PC组与手术组的中位无进展生存时间分别为31个月和20个月,2年中位无进展生存率分别为55%和46%(P=0.14);中位生存期分别为47个月和40个月,2年生存率分别为69%和63%(P=0.32)。
SWOG9900试验显示,作为第三代含铂方案的代表之一,紫杉醇+卡铂术前化疗与单纯手术有相似的死亡率和并发症发生率,完全切除率更高,有提高生存的趋向。但目前仍需等待长期随访的结果。另外,由于术后辅助化疗研究已证实提高了生存,更为重要的应是比较术前化疗与术后辅助化疗对患者生存的影响。
2005年ASTRO年会共收录有关肺癌的论文84篇,论文内容体现了肺癌放射治疗的研究热点和研究进展。主要包括早期非小细胞肺癌(NSCLC)的立体定向放射治疗;美国放射治疗协作组(RTOG)局部晚期NSCLC临床研究分析;肺的放射性损伤;正电子发射体层扫描(PET)在肺癌靶区确定中的应用价值;四维放射治疗的研究以及生物靶向治疗联合放疗的临床探索。在继续教育课程中,肿瘤内科和胸外科专家针对局部晚期NSCLC的“三联治疗(trimodality therapy)”,结合ntergroup 0139 (RTOG 9309)研究的结果进行了讨论。
早期NSCLC的立体定向放射治疗
外科手术仍然是早期NSCLC的首选治疗手段,Ⅰ期和Ⅱ期病人手术治疗的5年生存率分别为53%~70%和48%~56%。然而,有部分早期病例因心肺功能差,合并其他内科疾病或病人体弱而不能耐受手术治疗,或病人拒绝手术治疗。根据临床经验,对这组病人,放射治疗是一种有效的治疗手段。
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